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奥希替尼:以循证成就标准
浏览次数:112 日期:2020-04-30 小编:耀品国际

肺癌已成为中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,由于症状不具有特异性,多数患者确诊时已进入中晚期。

在奥希替尼诞生之前,第一代和第二代 EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)的应用,已经将 EGFR 敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS)延长至 9 个月以上,但 EGFR-TKI 的耐药依旧无法避免,经检测发现有超过 60% 的患者出现 EGFR T790M 耐药突变,对于这些患者,第三代 EGFR-TKI 成为他们新的希望。

奥希替尼是全球目前首个经 III 期临床研究验证的第三代 EGFR-TKI

第三代 EGFR-TKI 奥希替尼颠覆前两代的结构,重新设计母环,建立不可逆结合,临床前研究证实奥希替尼对 EGFR 敏感突变和 EGFR T790M 耐药突变均有很强的选择性抑制作用,同时对野生型的抑制作用弱,展示出很好的选择性。

在 AURA Ex 和 AURA 2 这两项 II 期临床研究中,使用奥希替尼治疗 EGFR T790M 耐药突变的患者,客观反应率(ORR)达到了 62%~70%[1,2],也是基于这两项研究的结果,奥希替尼在2015 年 11 月通过 FDA 的快速审批,成为全球首次获批上市的三代 EGFR-TKI,并于 2016 年首次被美国国立癌症综合网络(NCCN)指南推荐治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败且 EGFR T790M 耐药突变阳性的 NSCLC 患者。

2017 年,奥希替尼的 III 期临床研究 AURA 3 结果发表,在 EGFR T790M 耐药突变阳性的患者中,奥希替尼的中位 PFS 达到了 10.1 个月[3],ORR 达到了 71%[3],均显著优于传统的含铂双药化疗方案。基于该 III 期临床研究的结果,奥希替尼获得 FDA 的无条件获批,并且在 2017 年 3 月 24 日成为中国首个上市的第三代 EGFR-TKI,并创下了进口药进入中国的最快速度记录。AURA 3 研究改变了临床实践,2017 年 NCCN 指南也将奥希替尼的推荐级别从 2A 上升到了 1 类推荐,并维持至今。目前,奥希替尼已被各大权威指南一致推荐,是治疗 EGFR T790M 耐药突变 NSCLC 患者的标准治疗方案,也是中国目前唯一有国家医保覆盖的进口原研第三代 EGFR-TKI。


近日,一款国产三代 EGFR-TKI 被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于既往 EGFR-TKI 治疗进展、且 EGFR T790M 耐药突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。其获批主要基于一项开放标签单臂 II 期临床研究。但相比 III 期随机对照设计的临床研究,II 期单臂设计的临床研究即没有对照组,也无法设盲,所以对偏倚的控制非常有限,研究结果的可重复性较低,结果相对不稳定,证据等级较低。且该国产三代 EGFR-TKI暂未进入医保。

同时 III 期临床研究也是治疗作用的确证阶段,也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段,因此期待该国产三代 EGFR-TKI 后续 III 期和 IV 期临床研究的结果,进一步验证其疗效和安全性。而奥希替尼仍是目前唯一经过 III 期临床研究验证的第三代 EGFR-TKI。

奥希替尼创一线单药 OS 新纪录

奥希替尼在高效抑制 EGFR T790M 耐药突变的同时,对 EGFR 敏感突变也有很强的抑制作用,这奠定了奥希替尼治疗 EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 的基础。

在 I 期 AURA 研究的剂量扩展队列中,奥希替尼一线治疗晚期 NSCLC 的疗效已初步显现。2017 年 9 月,奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 的 III 期临床 FLAURA 研究,重磅亮相欧洲内科肿瘤学会年会(ESMO)。

研究显示,奥希替尼较标准 EGFR-TKI 治疗(吉非替尼或厄洛替尼)可显著延长中位 PFS,奥希替尼组的中位 PFS 可达 18.9 个月(标准 EGFR-TKI 治疗组为 10.2 个月)[4],疾病进展或死亡风险降低 54%,OS 数据尚未成熟,直至 2019 年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)大会上,FLAURA 研究的最终总生存期(OS)数据终于公布。奥希替尼以 38.6 个月的 OS[5],成为 EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 一线治疗中,首个单药 OS 超过 3 年的 EGFR-TKI,也是目前唯一有确切 OS 获益的 EGFR-TKI。


FLAURA 研究的 PFS 数据公布之后, 2017 年第 9 版 NCCN 指南已将奥希替尼作为 EGFR 敏感突变患者一线治疗的推荐之一(2A 类),2018 年第 5 版上升到 1 类推荐;从 2019 年第 1 版开始,奥希替尼成为了一线治疗中的优选推荐。

凭借 FLAURA 研究,奥希替尼在美国被授予突破性疗法资格并获得优先审评。欧洲肺癌大会上 FLAURA 数据更新,因此 FDA 2018 年 4 月批准奥希替尼作为 EGFR 敏感突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗药物。

基于 FLAURA 研究 OS 阳性结果,2019 年 8 月 31 日 NMPA 批准奥希替尼用于一线治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者,此次奥希替尼在中国获批一线疗法适应症,从递交申请到正式获批历时仅历时 10 个月,与其在美国获批一线疗法仅隔 16 个月。奥希替尼也成为目前唯一同时覆盖一线和二线适应症的第三代 EGFR-TKI,而国产三代 EGFR-TKI 目前尚无一线数据,也无相应适应症。

奥希替尼以循证为基石,力求造福更多患者

如今,奥希替尼进入中国已经 3 年,已有超过 7 万中国患者因奥希替尼重获新生。从 AURA 研究到 AURA 3 研究,再到 FLAURA 研究,奥希替尼共 4 次在新英格兰杂志上刊出,多次给 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者带来突破和希望。未来奥希替尼仍将以循证为基石,为 NSCLC 患者带来更多获益。

参考文献

[1] James Chih-Hsin Yang, J Clin Oncol 35: P1288-1296.

[2] Glenwood Goss, Lancet Oncol, 2015, 51: P1-10;

[3] Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7): P629-640

[4] S.S. Ramalingam, et al,. N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125

[5] S.S. Ramalingam, et al, N Engl J Med. 2019 Nov 21.

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